En France, environ 5 millions de personnes vivent avec un asthme. Parmi elles, 5 % sont concernées par un asthme sévère, c’est à dire très difficile à contrôler et dont les répercussions sur la qualité de vie sont nombreuses. L’arsenal thérapeutique de l’asthme sévère s’est enrichi ces dernières années avec l’arrivée des biothérapies. Ces traitements innovants s’adressent aux patients présentant un asthme sévère qui reste réfractaire aux traitements classiques, malgré une gestion optimale des facteurs aggravants (présence d’allergènes, tabagisme, infections, etc.). Cinq biothérapies sont aujourd’hui disponibles en France. Les données issues des essais cliniques et des études de vie réelle confirment leur efficacité, avec une réduction des exacerbations de l’asthme, une moindre utilisation des médicaments corticoïdes oraux, une amélioration des symptômes respiratoires, de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie. Dans certains cas, ces biothérapies modifient même radicalement la vie quotidienne des personnes asthmatiques sévères, puisqu’une rémission clinique est obtenue dans environ 20 % des cas. Toutefois, une partie des besoins thérapeutiques restent non couverts avec aussi 20 % d’échec de la prise en soin malgré la multiplicité des thérapeutiques disponibles.
Dossier réalisé avec le Dr Mathieu Larrousse, pneumologue coordonnateur de la « réunion de concertation asthme » (RCA) à Toulon
Qu'est-ce que l'asthme sévère ?
L’asthme sévère est une maladie inflammatoire sévère et persistante des bronches.
Avant d’aborder la notion de forme sévère, il faut comprendre la notion même d’asthme : c’est une maladie inflammatoire chronique des bronches, c’est-à-dire une atteinte persistante avec une inflammation durable de l’arbre bronchique, au sein des poumons. Le caractère « sévère » témoigne de deux éléments : d’une part, une inflammation nettement plus importante que dans l’asthme courant et d’autre part, l’incapacité à contrôler cette inflammation avec les traitements standards prescrits chez la personne asthmatique. La sévérité correspond donc à un asthme mal contrôlé malgré l’ensemble des thérapeutiques classiques correctement utilisées par les patients.
Les personnes asthmatiques sévères représentent environ 5 % de l’ensemble de celles souffrant d’asthme. Comme l’asthme touche environ 5 millions de personnes en France, cela correspond à un nombre d’individus relativement restreint à l’échelle de la population – 250 000 personnes – mais confrontés chaque jour à une forme de cette maladie respiratoire particulièrement handicapante et très difficile à contrôler, dont les répercussions sur la qualité de vie sont nombreux. Les difficultés respiratoires sont permanentes, et entravent la vie familiale, sociale et professionnelle, avec des arrêts de travail et des jours d’école manqués, un renoncement à l’activité physique, etc. A cela il faut ajouter la charge mentale des traitements à gérer, le reste à charge des consultations de suivi, les passages aux urgences dus aux crises d’asthme et les hospitalisations parfois inévitables.
Comment s'effectue le diagnostic d'asthme sévère ?
On peut qualifier un asthme de « sévère » uniquement s’il s’agit d’un asthme difficile, dont le contrôle reste insuffisant malgré un traitement anti-asthmatique approprié et bien suivi. Une seule consultation avec un médecin spécialiste de la maladie, en l’occurrence un pneumologue, ne suffit donc pas pour établir le degré de sévérité de l’asthme. En effet, cette maladie inflammatoire répond en général très bien aux traitements, notamment aux corticostéroïdes* inhalés, qui sont le socle de la prise en charge de l’asthme. Ainsi, un patient peut se présenter à la consultation médicale en crise sévère une première fois et, quelques mois plus tard, être stabilisé grâce à un traitement inhalé correctement conduit. Dans ce cas, il ne s’agit pas d’un asthme sévère.
L’absence de contrôle de l’asthme se définit par :
- Un score de symptômes indiquant un mauvais contrôle (score ACQ > 1,5 ou score ACT < 20),
- La survenue de deux exacerbations au moins ou d’une hospitalisation au cours des 12 derniers mois,
- Ou par une réduction persistante de la capacité respiratoire mesurée lors d’un test de souffle (VEMS < 80 %), et de l’utilisation d’un traitement par corticostéroïdes inhalés à forte dose associé à un second traitement de contrôle ou à des corticostéroïdes systémiques (par voie orale).
Le maintien du contrôle de l’asthme est nécessaire pour préserver la qualité de vie. Si les symptômes persistent ou que des crises surviennent malgré une bonne observance du traitement de fond, il faut en parler au médecin traitant ou au pneumologue.
Les protocoles de surveillance de l’asthme difficile sont souvent l’occasion pour le soignant et le patient d’échanger afin de permettre à celui-ci de mieux connaître et appréhender sa pathologie, et surtout de maîtriser la prise de ses traitements (connaissance des molécules, de leur action et de la technique d’inhalation).
Précisément, la sévérité se définit après un échec prolongé de traitement, après plusieurs tentatives thérapeutiques, lorsque les options classiques à forte dose ne suffisent pas à contrôler la maladie. Tant que ce constat n’est pas établi sur un suivi suffisamment long, on parle d’asthme « difficile à traiter », mais pas d’asthme « sévère ». La durée indicative pour évaluer cette réponse est au minimum six mois de traitement anti-asthmatique bien conduit. L’enjeu pour les patients n’est pas de réduire ce temps médical pour poser un diagnostic d’asthme sévère, mais plutôt de limiter le délai avant l’accès à un spécialiste ou à une prise en charge adaptée, afin d’éviter des années d’errance diagnostique avec une maladie asthmatique non contrôlée.
* Les corticostéroïdes désignent des hormones stéroïdiennes synthétiques dérivées du cortisol, utilisées pour réduire l’inflammation, moduler la réponse immunitaire et contrôler certaines réactions allergiques.
Les symptômes de l'asthme sévère
Les symptômes de l’asthme sévère sont similaires à ceux des personnes asthmatiques – difficultés à respirer, sensation d’oppression dans la poitrine, toux sèche, respiration sifflante, crises ou exacerbations nécessitant le recours aux urgences -, mais plus graves, fréquents et récidivants.
L’élément central est le contrôle de la maladie, c’est-à-dire l’absence de symptôme d’asthme. Dès l’apparition de manifestations respiratoires, qu’il s’agisse d’un diagnostic déjà confirmé ou une suspicion d’asthme, il faut consulter. Même des symptômes légers, comme une toux discrète le soir ou un sifflement occasionnel, nécessitent une évaluation pour éviter qu’un asthme sous-jacent évolue silencieusement vers une forme d’asthme plus difficile à contrôler.
Dans ce cas, consulter son médecin généraliste est important, même en présence de symptômes intermittents et légers : celui-ci pourra orienter le patient vers un spécialiste des affections respiratoires (pneumologue). Aucun symptôme respiratoire ne doit être négligé, même jugé minime ou banalisé, car il peut devenir très gênant ou signaler un risque d’aggravation de l’asthme.
Les exacerbations d’asthme, le signe d’un asthme mal contrôlé
Une toux persistante apparaît, surtout la nuit, avec un essoufflement ou des difficultés respiratoires pouvant survenir même au repos. Une respiration sifflante se manifeste lors de l’expiration et parfois lors de l’inspiration. Une oppression thoracique limite la respiration profonde. Des « bronchites » répétées (plus de 2) doivent fortement attirer l’attention.
Dans l’asthme sévère, ces manifestations restent présentes ou s’intensifient nettement, provoquant une exacerbation aussi appelée crise d’asthme. Les exacerbations d’asthme signalent un asthme mal contrôlé et, dans les cas les plus grave, nécessiter une hospitalisation, lesquelles peuvent potentiellement affecter la fonction respiratoire sur le long terme. Il faut en parler avec son médecin qui pourra décider d’ajuster le traitement si besoin.
Naît-on asthmatique sévère ou le devient-on ?
Il n’y a pas de réponse simple : la réalité est probablement mixte.
Des facteurs génétiques interviennent, influençant l’expression de certains gènes et rendant la maladie asthmatique plus intense ou persistante. Des facteurs environnementaux (allergènes, pollution intérieure, pollution atmosphérique…), parfois maîtrisables, peuvent aussi modifier le cours de la maladie et aggraver les symptômes. L’asthme doit être envisagé comme une trajectoire fluctuante, une courbe sinusoïdale dont l’intensité varie tout au long de la vie :
– Certaines personnes asthmatiques restent peu gênées pendant de très nombreuses années, voire quelques décennies, tandis que d’autres connaissent des périodes très invalidantes suivies de phases d’amélioration.
– À l’inverse, un asthme initialement léger peut, suite à un événement de vie, se dégrader rapidement et devenir incontrôlable. Des périodes spécifiques, comme la grossesse ou la ménopause, peuvent aggraver brutalement la maladie jusque-là stable, voire l’atténuer. De nombreux facteurs influençant la sévérité restent aujourd’hui difficiles à identifier sur le plan scientifique. Cette variabilité impose une vigilance constante vis-à-vis des symptômes, tout au long de la vie.
On peut ainsi naître ou acquérir un asthme sévère qui va se traduire par un non-contrôle chronique (plus de 6 mois) de la maladie, et ceci malgré un traitement inhalé à doses maximales.
Les traitements
Pour un asthme sévère, c’est-à-dire non contrôlé malgré la prise consciencieuse d’un traitement de fond habituel à forte dose, un médicament biologique peut être prescrit par un pneumologue (hospitalier ou en ville), en tant que nouveau traitement de fond.
Plus de la moitié des personnes asthmatiques sévères peuvent retrouver une vie normale sous biothérapies, sans aucun symptôme ou très soulagées au quotidien
Les biothérapies, une avancée majeure dans la prise en soin de l'asthme sévère
Les corticoïdes par voie générale furent longtemps l’unique solution, efficaces mais à l’origine de redoutables effets secondaires (ostéoporose, infections…) et d’une réduction de l’espérance de vie indépendamment de la maladie, ce qui n’est pas acceptable.
Les patients asthmatiques sévères présentent des symptômes respiratoires persistants et des exacerbations, nécessitant parfois une hospitalisation et/ou un recours fréquent à des cures plus ou moins courtes de corticostéroïdes par voie orale. L’arrivée des biothérapies a permis une avancée considérable dans la prise en charge de l’asthme sévère au cours des dernières années. Ces médicaments reposent sur un mode d’action différent de celui des corticostéroïdes, avec une cible directe sur des molécules impliquées dans les voies de l’inflammation de l’asthme.
Cinq biothérapies sont disponibles en France à la date de fin décembre 2025, chacune orientée vers un élément clé de l’inflammation dite « T2 » au niveau des voies respiratoires : omalizumab (XOLAIR), mepolizumab (NUCALA), benralizumab (FASENRA), dupilumab (DUPIXENT) et le tezepelumab (TEZSPIRE).
A NOTER : Toutes sont des anticorps monoclonaux (administrés par voie injectable), qui ciblent des composants spécifiques des mécanismes de la réponse inflammatoire de type 2 dans les voies respiratoires. La réponse inflammatoire de type 2 est la caractéristique la plus fréquente et reconnaissable de l’asthme sévère, caractérisée par une infiltration dans la muqueuse des bronches de certains globules blancs impliqués dans les réactions allergiques (éosinophiles). A savoir, une minorité de patients asthmatiques sévères présentent une forme « non T2 » ou « low T2 », donc dépourvue de marqueurs biologiques de type 2. Ils répondent donc peu aux biothérapies disponibles.
Près de 80 % des personnes asthmatiques sévères peuvent bénéficier d’une biothérapie
Près de 80 % des personnes asthmatiques sévères peuvent bénéficier d’une biothérapie car présentant une réponse inflammatoire de type 2. Le point commun à tous ces patients est une maladie non contrôlée malgré les traitements classiques (corticostéroïdes inhalés, ß-2 adrénergique de longue durée d’action (LABA), de préférence agissant rapidement, tel le formotérol inhalé, voire de bronchodilatateurs de courte durée d’action)*.
Pour désigner la biothérapie la plus pertinente pour un patient donné, l’évaluation repose sur des marqueurs cliniques et biologiques (asthme ayant débuté dans l’enfance, une sensibilisation allergénique suspectée par l’interrogatoire et confirmée par les tests cutanés ou la présence d’IgE spécifiques, un taux élevé d’IgE totales, une éosinophilie sanguine ou la fraction du monoxyde d’azote expiré (FeNO)…) afin de définir le profil immunitaire et le type de réponse inflammatoire du patient. Le pneumologue examine ainsi les taux d’éosinophiles, d’immunoglobulines**, les antécédents allergiques, ainsi que des manifestations cliniques concomitantes comme la dermatite atopique ou les polypes nasaux, l’urticaire, les maladies auto-immunes, la présence d’une obésité et de nombreux autres éléments, dans les antécédents du patient ou les maladies actives.
A NOTER : Dans l’asthme sévère allergique, l’omalizumab cible les immunoglobulines E (IgE). Pour l’asthme sévère éosinophilique, le mépolizumab et le benralizumab ciblent l’IL-5 ou son récepteur. Le dupilumab cible l’IL-4 et l’IL-13, et le tezepelumab empêche la thymic stromal lymphopoietin (TSLP) de se fixer à son récepteur, ce qui permet ainsi de réduire l’inflammation des voies respiratoires. Tous ces anticorps monoclonaux sont administrés par injection et sont efficaces chez environ deux tiers des patients.
*Ces situations relèvent du palier 5 des Propositions de prise en charge internationales du GINA
** Les immunoglobulines correspondent à des protéines produites par les lymphocytes B pour défendre l’organisme contre les agents infectieux (bactéries, virus, toxines). Elles constituent les anticorps présents dans le sang et les sécrétions. Plusieurs classes existent (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM), chacune ayant un rôle précis dans la réponse immunitaire.
Environ 20 % des patients ne répondent pas à un premier essai avec une biothérapie
Malgré une indication correctement posée, environ 20 % des patients ne répondent pas à un premier essai avec une biothérapie, laquelle doit être testée pendant 6 mois minimum. Il est alors possible que le pneumologue propose d’en changer, car les cibles des différents anticorps monoclonaux ne sont pas identiques. Mais avant de conclure à un échec avec une biothérapie, il faut avoir défini des objectifs précis, à la fois médicaux et en accord avec les souhaits du patient, et vérifier si ces objectifs ont été atteints. Certains traitements nécessitent un délai d’action plus long, et un changement trop rapide peut donner l’impression d’un échec alors que l’efficacité n’a pas encore été pleinement évaluée. L’asthme sévère reste une maladie chronique qu’il faut suivre avec patience. Les épisodes aigus peuvent impacter la qualité de vie, mais la prise en charge doit se faire progressivement, en évaluant correctement chaque étape avant de modifier ou de changer les traitements.
*Une enquête menée par l’Association de réflexion sur le parcours de soins en milieu respiratoire (APSR) (en cours de publication), a étudié les prescriptions de biothérapies par les pneumologues : aujourd’hui, environ 70 % des prescriptions dans l’asthme sévère suivent les recommandations issues des réunions collégiales d’experts, dans un cadre d’autoévaluation et de collaboration entre pairs pour ces dossiers spécifiques.
A savoir sur les biothérapies
Les biothérapies sont toujours ajoutées au traitement de base de l’asthme. L’évolution de ce traitement de fond, notamment la diminution des doses de corticostéroïdes inhalés ou l’ajustement des bronchodilatateurs longue durée d’action, se fait uniquement sous suivi médical. Il est essentiel de ne jamais réduire la posologie d’un traitement tant que la maladie n’est pas contrôlée. Et, de manière générale, le succès du traitement de l’asthme sévère dépend de son respect strict, quotidien et prolongé. Celui-ci ne doit jamais être interrompu, même si l’état de santé s’améliore.
En pratique, la première prescription des biothérapies relève de médecins spécialistes, principalement des pneumologues, ou des allergologues. Il n’est cependant pas nécessaire que ce soit en milieu hospitalier : un spécialiste de ville peut suivre un patient asthmatique sévère, dès lors qu’il maîtrise la prise en charge de cette pathologie complexe.
Le choix d’une biothérapie, notamment d’un anticorps monoclonal, repose sur l’évaluation individuelle du patient mais fait souvent l’objet de discussions collégiales entre différents spécialistes. Ces réunions dites RCA pour « réunions de concertation asthme » permettent de confronter les expériences, d’optimiser les décisions thérapeutiques et d’améliorer la prise en charge des patients complexes.*
*Une enquête menée par l’Association de réflexion sur le parcours de soins en milieu respiratoire (APSR) (en cours de publication), a étudié les prescriptions de biothérapies par les pneumologues : aujourd’hui, environ 70 % des prescriptions dans l’asthme sévère suivent les recommandations issues des réunions collégiales d’experts, dans un cadre d’autoévaluation et de collaboration entre pairs pour ces dossiers spécifiques.
Pour aller plus loin
Les anticorps monoclonaux (appelés biothérapies ou médicaments biologiques) sont des protéines ciblant l’inflammation des cellules bronchiques. Ils sont destinées à différents types d’asthme sévère, y compris les formes à faible taux d’éosinophiles ou allergiques.
Il est possible de distinguer, de façon schématique, deux phénotypes cliniques*** de l’asthme de type inflammatoire T2 :
- l’asthme allergique, déclenché par des allergènes respiratoires et souvent associé à d’autres maladies atopiques comme la rhinite,
- et l’asthme éosinophilique, qui survient parfois sans terrain atopique et pouvant parfois être lié à une polypose naso-sinusienne (formation de polypes, c’est-à-dire des excroissances bénignes de la muqueuse nasale et des sinus) ou à l’eczéma ou à une œsophagite à éosinophile. Un chevauchement entre ces deux sous-phénotypes est très fréquent.
Le médicament anti-IgE utilisé dans l’asthme sévère allergique est l’omalizumab. Il est disponible depuis une quinzaine d’années. Il agit en se liant aux immunoglobulines E, réduisant ainsi la réaction allergique et l’inflammation des voies respiratoires.
En présence d’allergènes, de micro-organismes (virus, bactéries) ou d’irritants comme la fumée de tabac, les cellules épithéliales (qui forment la couche recouvrant la surface interne des bronches) libèrent des cytokines pro-inflammatoires appelées alarmines, comme la thymic stromal lymphopoietin (TSLP), l’interleukine 25 (IL-25) et l’IL-33, qui déclenchent la réponse inflammatoire de l’épithélium et de la muqueuse, parfois de type 2.
Ce sont ces éléments – les médiateurs de l’inflammation présents – qui permettent d’identifier la cible inflammatoire la plus appropriée à chaque biothérapie, qui est un anticorps monoclonal conçu pour bloquer une chaîne inflammatoire spécifique. Concrètement, un anticorps monoclonal est une protéine fabriquée en laboratoire pour reconnaître et se lier spécifiquement à une cible précise, comme une molécule ou une cellule, afin de traiter des maladies, moduler le système immunitaire ou bloquer certaines réactions biologiques.
L'asthme sévère chez l'enfant
Bien que l’asthme sévère ne concerne que 0,5 % de la population pédiatrique, soit 4,5 % des enfants asthmatiques, il altère fortement la qualité de vie et entraîne la majeure partie des dépenses de santé liées à l’asthme en raison de complications et de problèmes de santé importants.
Globalement la prise en charge est calquée sur celle de l’adulte asthmatique sévère, mais il faut être particulièrement attentif chez l’enfant et ne pas sous-estimer le caractère de sévérité.
- Les enfants instables, avec des crises d’asthme fréquentes ou mal contrôlées, peuvent eux-aussi bénéficier de biothérapies, ce qui améliore significativement leur qualité de vie et celle de leur famille. L’indication et le choix du traitement doivent être bien posés, et les réunions collégiales asthme (RCA) peuvent aider à partager l’expérience et à optimiser la prise en charge. L’objectif est de maintenir le contrôle de la maladie avec le traitement de base, généralement des corticostéroïdes inhalés et les bronchodilatateurs de courte et de longue durée d’action, tout en utilisant les biothérapies de manière ciblée. Ces dernières ont non seulement un impact positif sur le quotidien des enfants asthmatiques sévères mais également sur leur avenir respiratoire en préservant leur capital respiratoire.
- Identifier le phénotype de l’asthme est indispensable pour une prise en charge adaptée et personnalisée, afin d’optimiser le choix d’une biothérapie et de mieux prédire la réponse au traitement. L’asthme de type T2 allergique, majoritaire dans 80-85 % des cas, se caractérise par des comorbidités (maladies) allergiques précoces et une forte hyperréactivité bronchique. L’asthme peut provoquer un déclin précoce de la fonction respiratoire et expose à un risque accru de crises ainsi qu’à une persistance des symptômes à l’âge adulte. Pour sa part, l’asthme T2 hyperéosinophilique, non atopique, débute plus tardivement et s’accompagne souvent d’une polypose nasale. Enfin, l’asthme neutrophilique, plus rare, apparaît tardivement et touche surtout les filles, en surpoids présentant un retard pubertaire.
Une fois les diagnostics différentiels écartés (explorer l’éventualité d’autres maladies que l’asthme), les comorbidités prises en charge (allergiques ou non, troubles fonctionnels respiratoires), et le diagnostic d’asthme sévère non contrôlé confirmé, trois biothérapies peuvent être utilisées chez l’enfant de 6 à 12 ans, qui agissent toutes sur l’inflammation TH2 : l’omalizumab, le dupilumab, et le mepolizumab. Leurs indications précises varient selon le phénotype inflammatoire, les critères biologiques et le contexte clinique.
Chez les enfants comme chez l’adulte, l’arrêt des biothérapies peut être envisagé progressivement et se déroule en général sans problème, permettant de traverser les phases difficiles de la maladie avec plus de sérénité.
A noter : Si l’immunothérapie spécifique aux allergènes (« désensibilisation ») contre les acariens ou les graminées peut être envisagée dès l’âge de 5 ans chez un enfant asthmatique allergique à ces allergènes, la condition est que l’asthme soit au moins partiellement contrôlé. L’immunothérapie allergénique doit être envisagée tôt chez l’enfant asthmatique. Il s’agit d’un traitement additionnel, généralement bien toléré, qui peut apporter un bénéfice important Elle peut être suivie dans le cadre d’un traitement personnalisé, uniquement chez un patient peu symptomatique (présentant un VEMS supérieur à 70 %). Un asthme non contrôlé constitue une contre-indication absolue.
Source : recommandations pédiatriques publiées en 2024 par la Société Française de Pneumologie et Allergologie Pédiatrique (SP2A).
Références
Référence : Arrêté du 13 décembre 2017 modifiant la procédure d’inscription et les conditions de prise en charge du dispositif médical à pression positive continue pour traitement de l’apnée du sommeil et prestations associées au paragraphe 4 de la sous-section 2, section 1, chapitre 1er, titre Ier de la liste prévue à l’article L. 165-1 (LPPR) du code de la sécurité sociale. NOR : SSAS1735167A 16 décembre 2017 ; JOURNAL OFFICIEL DE LA RÉPUBLIQUE FRANÇAISE Texte 27 sur 145