Trois questions à…
Le Pr Bruno Lina, directeur du laboratoire de Virologie et Pathologie Humaine (VIRPATH, Lyon), Centre International de Recherche en Infectiologie, et co-coordinateur pour la France de l’essai Discovery dans la Covid-19, nous livre sa vision sur la recherche thérapeutique contre le SARS-CoV-2.
De nombreux médicaments déjà existants sont testés dans l’infection COVID-19. Antipaludéen, antiviraux, immunomodulateurs, nicotine, chlorpromazine (antipsychotique)… Pourquoi une telle diversité des recherches ?
Pr Bruno Lina : « La maladie Covid-19 est un patchwork de différentes présentations cliniques : dans l’immense majorité, celles-ci sont relativement simples et bégnines, mais il existe une frange significative de cas qui posent des problèmes sur le court et le plus long terme (lésions pulmonaires, syndrome de Kawasaki…). C’est pourquoi les nombreux essais cliniques s’attachent à différentes phases de l’infection due au coronavirus SARS-CoV-2. La diversité des essais est indispensable pour apporter des éléments aux différentes étapes de la maladie mais également en fonction des particularités cliniques. Chaque essai clinique cherche à démontrer un point précis (appelé critère de jugement principal). En fonction du contexte, ce critère diffère. Ce sera, par exemple, le nombre de personnes qui vont développer des symptômes dans le cadre d’un essai en prévention (testant un médicament en prophylaxie) et plutôt le nombre de personnes admises en réanimation dans un essai mené chez des patients déjà hospitalisés, etc.
Mon avis, fondé sur plusieurs observations, est que les traitements que nous serons amenés à proposer ne seront pas des traitements universels : certains médicaments seront probablement bien calibrés pour les formes très graves, d’autres pour des formes simples.
Selon un schéma simpliste, l’infection virale débute par une phase précoce au cours de laquelle nous avons besoin d’antiviraux efficaces. Elle laisse place ensuite à une réponse immunitaire inflammatoire qui justifierait plutôt l’emploi de médicaments qui modulent l’immunité afin d’empêcher que la réponse immunitaire ne soit elle-même délétère (le fameux « orage cytokinique »). D’où une élaboration minutieuse des études et dans la fixation des objectifs, afin ensuite de positionner correctement les médicaments. En théorie, des choix mal faits pourraient « enterrer » des molécules qui auraient pu avoir un intérêt dans le Covid-19.
Chaque jour apporte son lot de résultats, parfois contradictoires lorsqu’ils portent sur une même molécule. Comment l’expliquez-vous ?
Outre les questions de méthodologie (études observationnelle ou essai randomisé contre placebo, en rétrospectif ou prospectif, taille de la cohorte de patients…), cette apparente discordance s’explique par la typologie des patients et leur situation clinique.
Après étude minutieuse de ces résultats, nous espérons affiner des canevas thérapeutiques – thérapies antivirales et immunothérapies – qui permettent de réduire le risque d’infection grave et de mortalité, comme cela semble être le cas avec les premiers résultats préliminaires (remdesivir et tocilizumab) qui sont révélés au compte goutte. Les principaux essais, aux critères méthodologiques les plus élevés, gardent encore leur secret (essais Discovery en France, Solidarity en Grande Bretagne, etc.)
Les résultats de chaque essai sont analysés par un comité d’experts indépendant (Data Surveillance Monitoring Board). En ce qui concerne l’essai « européen » (l’immense majorité des inclusions de patients dans cet essai s’est faite en France, ndlr), je pense que si l’un des traitements testés dans cette étude (remdesivir, hydroxychloroquine, association lopinavir -ritonavir associé ou non à l’interféron beta) devait révolutionner la prise en charge des patients Covid-19 modérés à sévères, l’information aurait déjà fuité car l’on repère très vite si l’efficacité d’un bras de l’étude est bien supérieure aux autres. L’analyse (attendue pour le 14 mai 2020) permettra, je l’espère, de faire émerger des signaux faibles mais positifs. Dans le cas contraire, il faudra poursuivre les investigations jusqu’à la fin de l’essai, c’est-à-dire atteindre les 3 200 inclusions. Au 7 mai, nous en somme à 745 et le rythme d’inclusion ralentit du fait même du confinement. C’est une course contre la montre.
Concernant les autres essais, à la date de début mai, aucune molécule ou stratégie thérapeutique recyclant des médicaments déjà existants (antiviraux, hydroxychloroquine, anticorps thérapeutiques, plasma de convalescent, cellules stromales mésenchymateuses, etc.) n’a livré de signal extraordinaire. Néanmoins, il faudra attendre les analyse de toutes les études.
Quant à la recherche fondamentale, c’est-à-dire la mise au point d’un nouveau médicament spécifiquement dans la Covid-19, aucune publication sur des essais in vitro n’est parue à ce jour.
La prise en charge des patients a-t-elle gagné avec l’expérience des soignants en deux mois ?
En effet, j’en veux pour preuve la prise en charge incomparable d’un patient hospitalisé en réanimation à la mi-mars 2020 et début mai : le taux de mortalité est bien inférieur à celui des premières semaines de la pandémie (passé de 30 à 10%) car l’on gère mieux le « nursing » (l’ensemble des soins) des patients, les procédures de réhydratation, le suivi de la réaction inflammatoire et de la réponse immunitaire ou l’utilisation de la corticothérapie. Par exemple, dans les maladies avec un processus inflammatoire intense, le moment précis où l’on administre les corticoïdes est primordial. Avec l’expérience des réanimateurs acquise durant les premières semaines de la pandémie, le taux de survie a de ce fait augmenté de manière significative.
Propos recueillis par Hélène Joubert. Merci au Pr Bruno Lina.